司帕生坦的注意事项

司帕生坦(sparsentan)用药前，需了解禁忌症、药物相互作用等，遇到问题，及时咨询医生。

司帕生坦(sparsentan)禁忌症

1、妊娠。

2、同时使用血管紧张素受体阻滞剂（ARBs）、内皮素受体拮抗剂（ERAs）或阿利吉仑。

司帕生坦(sparsentan)注意事项

1、肝毒性

已有肝毒性报告。

（1）、使用司帕生坦(sparsentan)前、治疗的第一年内每月以及之后每3个月监测AST、ALT和总胆红素。

（2）、建议患者一旦出现肝毒性症状（如恶心、呕吐、右上腹痛、疲劳、厌食、黄疸、尿色深、发热、瘙痒）立即停用司帕生坦(sparsentan)并就医。如果在治疗期间的任何时间出现AST或ALT升高，应暂时中断Sparsentan治疗并按建议进行监测。

（3）、只有在肝酶和胆红素水平恢复至基线水平，且患者未经历肝毒性临床症状时，才考虑重新开始司帕生坦(sparsentan)治疗。

（4）、如果治疗前AST或ALT>3倍ULN，则不要开始司帕生坦(sparsentan)治疗。

2、胎儿/新生儿发病率和死亡率

基于动物研究结果，可导致胎儿伤害。孕妇禁用。

（1）、在开始司帕生坦(sparsentan)前、治疗期间每月以及停药后1个月进行妊娠测试。建议有生育能力的女性在开始司帕生坦(sparsentan)前、治疗期间以及停药后1个月使用有效的避孕措施。告知患者妊娠期使用司帕生坦(sparsentan)对胎儿的潜在危害。

（2）、由于胚胎-胎儿毒性风险，仅可通过REMS计划获得。

3、低血压

已有低血压报告。

（1）、对于有低血压风险的患者，考虑停用或调整其他降压药物，并维持适当的容量状态。

（2）、如果停用或减少其他降压药后仍发生低血压，考虑减少或中断司帕生坦(sparsentan)剂量。短暂性低血压不是继续司帕生坦(sparsentan)治疗的禁忌症；血压稳定后可恢复司帕生坦(sparsentan)。

4、急性肾损伤

（1）、可能发生急性肾损伤；肾功能部分依赖于肾素-血管紧张素系统活性的患者（如肾动脉狭窄、慢性肾病、严重充血性心力衰竭或容量不足患者）风险可能增加。

（2）、定期监测肾功能。对于出现临床显著肾功能下降的患者，考虑暂停或停用司帕生坦(sparsentan)。

5、高钾血症

晚期肾病患者或同时使用升钾药物（如钾补充剂、保钾利尿剂、含钾盐替代品）的患者风险增加。

定期监测血钾并适当处理。如果出现高钾血症，考虑减少剂量或停用司帕生坦(sparsentan)。

6、液体潴留

已有液体潴留报告。司帕生坦(sparsentan)未在心力衰竭患者中进行研究。

如果出现临床显著的液体潴留，确定根本原因和是否需要开始或调整利尿剂治疗，然后考虑调整司帕生坦(sparsentan)剂量。

司帕生坦(sparsentan)药物相互作用

概述：体外抑制和诱导CYP3A。诱导CYP2B6、CYP2C9和CYP2C19。体外是CYP3A、P-糖蛋白（P-gp）和乳腺癌耐药蛋白（BCRP）的底物；不是有机阴离子转运多肽（OATP）1B1或1B3的底物。在临床相关浓度下抑制P-gp、BCRP、OATP1B3和有机阴离子转运体（OAT）3；不抑制多药耐药相关蛋白（MRP）、OATP1B1、钠/牛磺胆酸共转运多肽（NTCP）、有机阳离子转运体（OCT）2、OAT1、多药及毒素外排转运体（MATE）1或MATE2K。

1、影响肝微粒体酶的药物

（1）、强效CYP3A抑制剂：可能增加司帕生坦(sparsentan)的峰浓度和AUC，增加不良反应发生率。避免同时使用。如果无法避免同时使用，中断Sparsentan治疗。恢复Sparsentan治疗后，考虑剂量滴定。

（2）、中效CYP3A抑制剂：无需调整司帕生坦(sparsentan)剂量。定期监测血压、血钾、水肿和肾功能。

（3）、强效CYP3A诱导剂：可能降低司帕生坦(sparsentan)的峰浓度和AUC，导致疗效丧失。避免同时使用。

2、经肝微粒体酶代谢的药物

CYP2B6、CYP2C9或CYP2C19底物：可能降低底物的暴露量和疗效。监测底物的临床疗效；必要时考虑调整底物的剂量。

3、受转运系统影响的药物

敏感的P-gp和BCRP底物：可能增加底物的暴露量，增加底物不良反应的风险。避免同时使用。

4、升高血钾的药物

同时使用司帕生坦(sparsentan)和升高血钾的药物（如保钾利尿剂、钾补充剂、含钾盐替代品）会增加高钾血症风险。如果同时使用，需频繁监测血钾水平。

5、具体药物相互作用示例

（1）、抗酸药：司帕生坦(sparsentan)的溶解度具有pH依赖性。同时使用可能降低司帕生坦(sparsentan)的暴露量和疗效。在服用抗酸药前2小时或后2小时服用Sparsentan。

（2）、阿利吉仑：可能增加低血压、晕厥、高钾血症和肾功能变化（包括急性肾衰竭）的风险。禁止同时使用。

（3）、安非他酮：安非他酮的峰浓度和AUC分别降低32%和33%。监测安非他酮的临床疗效；必要时考虑调整安非他酮剂量。

（4）、环孢素：司帕生坦(sparsentan)的峰浓度和AUC分别增加41%和70%。无需调整司帕生坦(sparsentan)剂量；定期监测血压、血钾、水肿和肾功能。

（5）、内皮素受体拮抗剂：可能增加低血压、晕厥、高钾血症和肾功能变化（包括急性肾衰竭）的风险。禁止同时使用。

（6）、组胺H2受体拮抗剂：司帕生坦(sparsentan)的溶解度具有pH依赖性。同时使用可能降低司帕生坦(sparsentan)的暴露量和疗效。避免同时使用。

（7）、伊曲康唑：司帕生坦(sparsentan)的峰浓度和AUC分别增加25%和174%。避免同时使用。如果无法避免，中断司帕生坦(sparsentan)治疗；恢复司帕生坦(sparsentan)治疗后，考虑司帕生坦(sparsentan)剂量滴定。

（8）、咪达唑仑：对咪达唑仑药代动力学无临床显著影响。

（9）、非甾体抗炎药（包括选择性COX-2抑制剂）：同时使用可能恶化肾功能，尤其在容量不足或肾功能不全患者中；影响通常是可逆的。监测肾功能恶化的迹象。

（10）、匹伐他汀：对匹伐他汀药代动力学无临床显著影响。

（11）、质子泵抑制剂（PPI）：司帕生坦(sparsentan)的溶解度具有pH依赖性。同时使用可能降低司帕生坦(sparsentan)的暴露量和疗效。避免同时使用。

（12）、肾素-血管紧张素系统抑制剂（如血管紧张素受体阻滞剂）：可能增加低血压、晕厥、高钾血症和肾功能变化（包括急性肾衰竭）的风险。禁止同时使用。

（13）、利福平：预测在稳态下会使司帕生坦(sparsentan)的峰浓度和AUC分别降低23%和47%。避免同时使用。

司帕生坦(sparsentan)药代动力学

1、吸收

（1）、生物利用度：单次给予200—1600mg后，峰浓度和AUC的增加呈非线性。

（2）、时间依赖性药代动力学：可能存在（可能由于司帕生坦(sparsentan)随时间诱导自身代谢）。

（3）、达峰时间：口服后约3小时达到峰浓度。

（4）、稳态：7天内达到稳态血浆水平；无暴露蓄积。

（5）、食物影响：高脂高热量餐（1000kcal，50%来自脂肪）下服用单剂800mg司帕生坦(sparsentan)，其AUC和峰浓度分别增加22%和108%。高脂高热量餐下服用单剂200mg司帕生坦(sparsentan)对其药代动力学无临床显著影响。

2、分布

（1）、程度：是否分布到人乳中尚不清楚。

（2）、血浆蛋白结合率：>99%。

3、消除

（1）、代谢：主要由CYP3A代谢。诱导自身代谢；清除具有时间依赖性。

（2）、消除途径：经粪便（80%[9%为原形药]）和尿液（2%[原形药可忽略不计]）消除。

（3）、半衰期：9.6小时。

司帕生坦(sparsentan)的存储

在原包装中于20°C—25°C储存（允许在15—30°C之间波动）。

司帕生坦(sparsentan)作用机制

（1）、拮抗内皮素A型受体（ETAR）和血管紧张素II1型受体（AT1R）。

（2）、内皮素-1和血管紧张素II被认为通过这些受体参与IgAN的发病机制。

（3）、对ETAR和AT1R受体均显示出高亲和力；对这些受体的选择性比对内皮素B型和血管紧张素II2型受体的选择性高500倍以上。